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药物研发中新办法和新工夫ppt

研发新技术

  

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  基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病,如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。 碱基配对是反义核苷酸作用的基础。 反义核苷酸作为药物的条件: 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节: 12-25范围,15-20较佳 反义核苷酸的类似物: 局部修饰(碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等) 骨架类似物(PNA等) 贡献: 生物医学领域:基因芯片可检测出疾病的遗传倾向并作出准确诊断,由此影响整个医疗模式;对制药工业,将可开发出很多基因水平的药物。 基因芯片的大规模应用将会大大缩短实现人类基因组计划的时间。 15、反义核苷酸 (Antisence Oligonucleotide) 能够与DNA或信使RNA发生特异性结合,分别阻断核酸的转录或翻译功能,阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 反义核苷酸 mRNA * 药物研发中的新方法和新技术 1、手性药物和手性药理学 (Chiral Drug and Chiral Pharmacology) 手性药物: 是指含有不对称中心或手性中心的药物。 手性药物的对映体进入生物体内手性环境(如酶、蛋白质、受体等),将被作为不同的分子加以识别匹配,因此在药效、药物动力学和毒理学方面均存在对映体选择性作用。 手性药理学: 研究手性药物对映体的药效和药代动力学,为合理使用手性药物提供科学依据的药理学分支学科。 手性药物的药理作用模型: 一种对映体为另一种对映体的竞争性拮抗剂。 两种对映体有不同的药理作用。 一种对映体有治疗作用,另一种对映体主要产生副作用。 两种对映体都有治疗作用,但主要的副作用由中一种异构体产生。 对映体作用的互补性。 一种对映体有药理活性,另一种对映体无活性或活性弱。 对映体生物转化增加毒性。 意义: 手性药物和手性药理学在今后的药学研究中的作用将越来越大。 手性拆分和合成技术、分子生物学、结构生物学等的不断发展,将加速现有混旋体药物被拆分或用不对称方法被合成,以利于药物活性的提高和药物毒性的降低。 2、组合化学 (Combinatorial chemistry) 是指对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选的方法,又称非合理药物设计。 组合化学的核心思想: 构建具有分子多样性的化合物库,然后进行高通量筛选,试图在其中找到具有生物活性的化合物。 组合化学的目前发展趋势: 与合理药物设计相结合,通过分子模拟和理论计算方法合理设计化合物库,一方面增加库中化合物的多样性(diversity),提高库的质量;另一方面通过合理设计和分子模拟方法减少库中化合物的数量。 根据受体生物大分子结合位点的三维结构设计集中库(focus library),提高组合化学物库的质量和筛选效率。 3、组合生物催化 (Combinatorial Biocatalyst) 是指将生物催化和组合化学结合起来,从某一先导化合物出发,用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。 意义: 提高合成组合化合物库的效率。 因将生物转化技术应用于组合库合成,故可对合成的天然产物进行结构改造,合成类天然产物数据库(nature product-like library)和人工天然产物,增加天然产物的分子多样性。 组合生物催化的进展: 利用生物催化的选择特异性,建立小分子化合物库。 利用生物催化的底物的广谱性,采用“一锅煮”方法可得到多种衍生物。 建立天然复杂化合物库,与微生物和基因工程技术相结合产生大量的人工天然产物。 实现生物催化的高通量、自动化。 设计新的酶促转化方法,提高非水溶液中生物催化剂的活性,产生新的生物催化剂。 4、高通量筛选 (High-through-put Screening) 概念: 是指运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型,对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 意义: 是一种灵敏度高、特异性强、微量快速的筛选新模型和新技术,大大加快了新药研发的步伐。 5、化学信息学(Chemoinformatics) 概念: 从各种信息源中提取有用的信息,将数据转换成信息,信息转换成有效的知识,以加速新药先导化合物的发现和优化。 化学信息学的数据来自于各制药公司自己的积累、化学品公司、数据库公司和文献,组合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息学的新的数据来源。 6、生物信息学(Bioinformatics) 定义: 包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。 两个相关的研究领域: 构建现代生物信息结构的工作和研究 ——传统生物信息学 为探索生物学基本问题所进行的计算研究 ——计算生物学 意义: 生物信息学不仅可用于靶标生物大分子的发现及确证,还可用于药物作用机制、药代动力学以及药物毒性的研究。 7、细胞和分子生物学 (Celluar and Molecular Biology) 分子生物学: 在分子水平研究生物过程的科学,特别是关于细胞成分的物理化学性质和变化,以及这些性质和变化与生物现象的关系的研究。 细胞生物学: 是应用现代物理学和化学的技术成就和分子生物学的概念和方法,以细胞作为生命活动的基本单位的思想为出发点,在细胞、细胞超微结构和分子水平等不同层次上探索生命活力基本规律的基础学科。 细胞生物学的主要内容: 细胞的形态与结构、细胞的代谢、细胞的增殖与分化、细胞的遗传与变异、细胞的衰老与死亡、细胞起源与进化、细胞的兴奋与运动、细胞的信息传递等。 细胞生物学的新的发展领域: 细胞的识别、细胞免疫、细胞工程等。 细胞分子生物学: 是将细胞生物学与分子生物学相结合,将分子生物学的概念和技术引入细胞学,将细胞看成是物质、能量、信息过程的结合,并在分子水平深入探索其生命活动规律。 意义: 丰富人们对药物在细胞内部的作用机制和代谢过程的认识,以助于找到更加有效、低毒的新药。 8、结构生物学(Structural Biology) 是利用现在物理、化学方法和技术,从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子-生物大分子和生物大分子-小分子间的相互作用等。 结构生物学的主要研究方向: 利用X-衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构。 9、分子克隆(Molecular Cloning) 克隆(名词): 是指从同一祖先通过无性繁殖产生的后代,或具有相同遗传性状的DNA分子、细胞和个体所组成的特殊的生命群体。 克隆(动词): 是指从同一祖先无性繁殖产生这类同一的DNA分子群和细胞群的过程,其本质即无性繁殖。 分子克隆: 又称基因克隆技术,是指通过一定的方法得到含某个特定基因的单一细胞或细菌,然后进行大量繁殖,从而得到包含该基因的单一细胞克隆。 意义: 大大提高紧缺昂贵药品的产量,大大降低其成本。 为疑难杂症(例如糖尿病、乙肝、癌症等)的诊断和治疗提供分子药物(激素、抗体、酶等)和分子检测手段(例如DNA探针)。 分子克隆的内容和步骤: 从生物有机体复杂的基因组中分离出带有目的基因的DNA片段。 在体外,将带有目的基因的DNA片段连接到能够自我复制并具有选择标记的载体分子上,形成重组DNA分子。 将重组DNA分子引入到受体细胞(亦称宿主细胞或寄主细胞)。 分子克隆的内容和步骤: 将带有重组体的细胞扩增,获得大量的细胞繁殖群体(菌落)。 从大量的细胞繁殖菌落中,筛选出具有重组DNA分子的细胞克隆。 将选出的细胞克隆的目的基因进一步进行研究分析,并设法使之实现功能蛋白表达。 10、蛋白质工程(Protein Engineering) 是指在蛋白质空间结构和结构与功能关系研究的基础上,借助计算机图像显示和辅助设计来确定某一蛋白质分子的改造方案,希望达到创造某些具有明显经济效益的新的蛋白质。 蛋白质工程的基础学科: 蛋白质化学、分子遗传学、蛋白质晶体学、蛋白质动力学等。 意义: 蛋白质结构和功能的研究为基于结构的计算机辅助药物设计奠定了坚实的基础。 11、基因工程(Genetic Engineering) 是指把核酸分子插入质粒、任何病毒或其他载体系统,形成遗传物质的新组合,组成重组体,重组体转入宿主细胞,使宿主细胞出现可表达、可传代的新的遗传性状。 现代分子生物学的三大理论发现: 生物遗传物质DNA的发现; DNA双螺旋结构和半保留复制机制的明确; 遗传信息传递方式的确定,遗传信息流为DNA RNA 蛋白质。 现代分子生物学的三大技术发明: 限制性核酸内切酶及其应用技术的发明,使DNA分子的切割成为可能,为基因工程提供了技术基础。 DNA连接酶及其应用技术的发明。 基因工程载体技术的发明(这些载体主要是质粒和一些DNA分子)。 上述三大理论发现和三大技术发明对基因工程的诞生(1973年)起了决定性作用。 意义: 生产生长激素释放抑制剂的基因工程使人们对昂贵药品的需求付诸于现实。 利用细菌制造胰岛素和生长激素,生产血细胞凝集素、尿激酶、松弛素、人体血浆蛋白、乙肝疫苗等。 基因工程在遗传病的预防和治疗方面贡献突出,如单基因缺陷的诊断、基因疗法、用DNA探针诊断多种遗传病等。 12、人类基因组(Human Genome) 是指人类的全部基因(包括30亿对碱基对,约14万个基因)。 人类基因组计划: 始于1990年,由美国能源部与美国健康研究院共同发起,由美、英、德、日、法、中六个国家参加,计划15年完成,实际于2000年6月30日完成测序工作。 人类基因组计划的目的: 获得人类基因组所携带的遗传信息。 人类基因组计划的目标: 确定人类染色体中的所有基因 确定人类染色体的碱基序列 建立人类基因信息数据库 开发用以数据分析的软件工具 将有关的技术转让给私营部门 研究该计划可能引起的伦理、法律以及 社会问题 意义: 根据人类基因组信息可以确定与疾病相关的基因,揭示发病机制。 人类基因组信息在疾病的基因诊断及治疗、基因咨询及药物开发等方面均有潜在的应用价值。 13、转基因技术(Transgenic Technique) 是指用实验的方法将外源基因导入到生物体内,此外源基因与生物本身的基因(染色体)整合,此外源基因随细胞分裂而增殖,在体内得到表达,并传给后代。这段外源基因源被称为转基因(Transgene)。 最早的转基因实验: 转基因小鼠实验(80年代初完成)。 贡献: 打破了自然种间隔离,使基因能在种系关系遥远的机体间流动,为基础科学研究提供了有用的生物模型。 通过转基因动物和植物的表达可生产出一些新型的蛋白和药物,具有很高的经济价值。 利用转基因技术可以培育出产量增加、抗病虫害的优良种子,有助于解决世界粮食问题,并有利于环保农业的发展。 利用转基因技术改造动物器官,使其被移植到人体中后不产生或少产生免疫排斥反应。 影响及重要性: 在1991年第一次国际基因定位会议上被公认为是遗传学中的第四代技术和生物发展史(126年)上的第14个转折点。 说明: 染色体连锁分析(第一代技术,20世纪初) 体细胞遗传(第二代技术,60年代) 基因重组技术(第三代技术,70年代) 14、DNA芯片(DNA Chip) 又称基因芯片或DNA阵列(DNA array),非常类似于计算机芯片,由成千上万的网格状密集排列的基因探针组成,即:将大量特定序列的寡聚核苷酸(DNA探针)有序地固化在硅或玻璃等材料做的承载基片上,使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池。 特点: 高效、快速、多参量。 应用: 对遗传物质进行分子检测。 *

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本站文章于2019-11-11 01:34,互联网采集,如有侵权请发邮件联系我们,我们在第一时间删除。 转载请注明:药物研发中新办法和新工夫ppt 研发新技术